葛兰素史克(GSK)7月17日宣布，希瑞适®(人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型])获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可，成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。

　　HPV疫苗接种和宫颈癌筛查一起，将为中国女性预防宫颈癌提供更好的手段。希瑞适®在中国注册用于9到25岁女性的接种，采用3剂免疫接种程序，并有望在明年年初正式上市。GSK并表示，支持希瑞适®纳入国家计划免疫项目。这对于中国女性，不能不说是一个福音。

　　全球哪些HPV疫苗上市了

　　HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症，具有划时代的意义。HPV疫苗分为治疗性HPV疫苗和预防性HPV疫苗，治疗性HPV疫苗正在研发阶段，预防性HPV疫苗已经上市。

　　目前FDA已经批准了三种可以有效的预防HPV感染的HPV疫苗，分别是默克公司的GARDASIL®(佳达修)及GARDASIL®9(佳达修，九价重组人乳头状瘤病毒疫苗)和葛兰素史克的Cervarix。GARDASIL®为覆盖HPV-16、18、6、11的四价疫苗，GARDASIL®9为覆盖HPV16、18、31、33、45、52和58型的九价疫苗，Cervarix为覆盖HPV16和18的二价疫苗。其中GARDASIL®9为2014年方获批准的新疫苗。

　　在我国，葛兰素史克(GSK)的希瑞适®是首家上市的HPV疫苗。目前CFDA批准HPV疫苗进入临床的药企共有5家，递交临床申请的药企共11家，多为二价、三价、四价和六价疫苗。

　　当HPV感染组织后，其中部分病毒可以被机体自限清除，若病毒持续存在和感染，最终可能会发展为癌症。目前经无数的研究证实，高危型HPV的持续性感染是引起子宫颈癌前病变和宫颈癌的基本原因。而在HPV感染自然进程中，20岁左右的女性HPV感染率最高。

　　我国每年新发宫颈癌人数约占全球12％

　　根据2014年WHO世界癌症报告显示，2012年，我国估计新增大约有6.2万新发宫颈癌患者，总发病率为9.4/10万人/年。虽然发病率较东亚地区及世界平均水平低，但由于我国人口基数大，每年新发病人数量占了全球的12％。

　　宫颈癌是中国15岁至44岁女性中的第二大高发癌症，每年约有13万新发病例。每年,中国的宫颈癌病例占全球的28％以上。在全球范围内，平均每分钟即检查出一例新发病例，每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。

　　9种癌症与HPV感染关系密切

　　2008年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森因揭示宫颈癌与HPV有关，获得了诺贝尔生理学或医学奖。然而，高危型HPV不仅会诱发宫颈癌，而且还会诱导其他癌症的发生。根据美国最新一项分子流行病学调查显示，在以下9种癌症中均可检测到高危HPV型别DNA存在，特别是宫颈原位癌、肛门癌、宫颈癌中的HPV基因的分布比例高达90％以上。

　　HPV疫苗作用的原理

　　1.HPVVLPs诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的10～100倍；

　　2.年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高(例如都是12岁时接种者的抗体滴度高于15岁时接种者)。儿童期接种HPV疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚；

　　3.抗体滴度男性较女性略高；

　　4.2vHPV较4vHPV能诱发更高的针对HPV16和HPV18的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶HPV基因型。无论是2vHPV还是4vHPV，免疫后抗体滴度经过1~2年的高峰期后进入平台期，保持8～9年的稳定期，持续预防HPV感染。2vHPV疫苗长期的抗体滴度慢于4vHPV疫苗。

　　对HPV起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV疫苗与其它疫苗(如甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳)联合应用并不影响HPV的免疫反应，可与其它疫苗同时接种。

　　哪些人应接受疫苗接种

　　人群有效性随着年龄增加而下降。女性较男性发生更多HPV相关癌症，所以青少年女性进行HPV接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。

　　美国疾控中心和美国妇产科学会推荐9～26岁女性接受疫苗接种，HIV感染的9～26岁女性也建议接种HPV疫苗。鼓励女孩在暴露于HPV年龄来到前就进行HPV疫苗接种。当然，年龄的限制并非绝对的，关键是看有没有性生活，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳，有性生活后HPV感染的机会增大，注射疫苗的预防作用会降低。

　　HPV疫苗的接种次数

　　美国癌症研究所CVT研究的post-hoc分析显示，1剂、2剂和3剂2vHPV对HPV感染的预防有同等的作用，3剂的接种至少提供部分预防HPV感染和相关疾病的作用，完成3剂治疗后可减少80％。

　　WHO支持使用2剂HPV疫苗以增加依从性、减少HPV接种的花费。在WHO推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第3剂接种延迟至60个月时进行，因为前2剂接种非常关键，第3剂可能并不是必需的，2015年墨西哥将开始执行2剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。

　　HPV接种预防保护的持续时间

　　HPV相关癌症多发生在性行为开始后的最初10～15年内，老年女性感染比例持续上升，与持续HPV感染存在或HPV疫苗外的基因型感染有关。如果在中位性行为开始前的5年时进行HPV接种，保护作用要持续20年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价HPV16疫苗、2vHPV和4vHPV疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续8-9年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。

　　HPV疫苗的副作用与安全性

　　加拿大HPV疫苗接种后不良反应事件监测(AEFI)发现其发生率为37.4/100,000，略低于美国的53.9/100,000，接种后不良反应主要有精神紊乱(19.4％)、消化系统疾病(15.8％)和呼吸系统疾病(9.9％)等。其中免疫接种后42天内最严重的并发症是静脉栓塞，加拿大监测到195270个接种疫苗者有4例出现静脉血栓并发生。然而静脉血栓与HPV疫苗接种事件是否具有直接关联是具有争议性的，部分专家认为HPV疫苗接种与静脉血栓的发生并无直接联系。

　　WHO全球疫苗安全委员会2014年3月12日声明：GACVS会继续密切关注HPV接种的安全性，对现有证据进行认真评估，目前仍认为HPV接种的获益-风险比很乐观。委员会也强调近年接种副反应事件有所增加，但大部分未经证实，或缺乏证据。

　　需要知道的是注射疫苗并不能完全预防宫颈癌的发生。2价和4价的疫苗只能免疫2种最致癌的HPV高危型，即HPV16和18型。这两种HPV亚型和超过75％的宫颈癌有关。然而，尽管数据显示既往未感染HPV的女性中疫苗能提供100％针对HPV16和18造成的CIN，但是另有30％的宫颈癌来自于疫苗尚未覆盖的其他HPV高危亚型。9价疫苗虽然可以额外提供另外5种高危型的免疫，但是依旧不能覆盖所有高危亚型。

　　据估计，大约在全面接种疫苗20年后才会出现宫颈癌发病率的显著下降。在这一天来临之前，宫颈癌筛查依旧是预防宫颈癌的最佳方法，且筛查建议和HPV疫苗的接种状态无关。也就是说尽管HPV疫苗是宫颈癌预防的重要一步，但是还不能取代常规的宫颈癌筛查。